Cudetaxestat (BLD-0409) رقم سجل المستخلصات الكيميائية:1782070-21-6 دواء واعد يوفر إمكانات كبيرة في مكافحة IPF

Cudetaxestat (BLD-0409) هو جزيء صغير يتم تناوله عن طريق الفم يستهدف الإنزيم autotaxin (ATX) عن طريق التثبيط غير التنافسي. ATX هو إنزيم مُفرز ينتج معظم حمض الليسوفوسفاتيديك (LPA). تؤدي زيادة نشاط ATX والإفراط في إنتاج LPA إلى ظهور العديد من الظواهر الفيزيولوجية المرضية الضارة بما في ذلك تنشيط الخلايا الليفية العضلية. تفرز الخلايا الليفية العضلية المنشطة بروتينات المصفوفة خارج الخلية والتي تتجمع في الآفات الليفية. في الدراسات قبل السريرية، أظهر cudetaxestat نشاطًا مباشرًا مضادًا للتليف وخصائص كيميائية حيوية مميزة.

لم يكن Cudetaxestat ركيزة ولا مثبطًا لـ P-gp بتركيزات ذات صلة من الناحية الفسيولوجية. لم يلاحظ أي تغيير ملحوظ في تركيز نينتيدانيب في البلازما عند إعطاء كوديتاكسستات بشكل مشترك في الفئران.

يعد Cudetaxestat مثبطًا ضعيفًا لـ P-gp عند استخدام الكينيدين أو نينتيدانيب كركيزة. لا يغير كوديتاكسيستات بشكل كبير من التعرض لنينتيدانيب عند تناوله بجرعات مشتركة في الجسم الحي في الفئران.

مقدمة: كوديتاكسستات هو مثبط جزيء صغير متمايز وغير تنافسي للأوتوتاكسين الذي يتم تطويره كعلاج فموي يومي للتليف الرئوي مجهول السبب (IPF)، ومرض الرئة الخلالي التصلب الجهازي (SSc-ILD) والأمراض الليفية الأخرى.
الطرق: تم في البداية إجراء مجموعة من الاختبارات ما قبل السريرية في المختبر والكيمياء الحيوية خارج الجسم الحي، جنبًا إلى جنب مع دراسات الحرائك الدوائية (PK) وعلم الصيدلة (نموذج بليوميسين الفأري)، لتقييم فاعلية ونشاط الكوديتاكسستات. تم بعد ذلك إكمال أربع دراسات من المرحلة الأولى مع متطوعين أصحاء (N=216) لتقييم السلامة/التحمل إلى جانب نشاط PK والديناميكية الدوائية (PD). وتشمل هذه دراسة SAD/MAD مزدوجة التعمية، والتي يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي [NCT04146805]؛ دراسة التوافر البيولوجي النسبي [NCT04814472]؛ دراسة تفاعل الركيزة CYP [NCT04814498]؛ والتفاعل بين الأدوية (DDI) مع علاجات الرعاية القياسية المعتمدة (SOC) (نينتيدانيب أو بيرفينيدون) لـ IPF [NCT04939467]. النتائج: حافظ Cudetaxestat على فعاليته ضد هدفه في المختبر بغض النظر عن تركيز الركيزة. لقد أظهر نشاطًا كبيرًا مضادًا للليفية في نماذج ما قبل السريرية المتعددة في الجسم الحي. تم قياس مستويات LPA (C18:2) في البلازما في دراسة SAD/MAD وأدت زيادة الجرعات إلى انخفاض أكثر استدامة لـ LPA عبر فترات الجرعات 24- ساعة. عند تناول الجرعات بشكل متزامن مع نينتيدانيب أو بيرفينيدون، لم يتغير التعرض الإجمالي لكل من علاجات SOC بشكل ملحوظ. لم تكن هناك أحداث سلبية خطيرة مرتبطة بالمخدرات (SAE's) في أي من التجارب البشرية الأربعة للمرحلة الأولى.

الاستنتاج: يعد Cudetaxestat مثبطًا محتملاً للأوتوتاكسين من الدرجة الأولى وغير تنافسي (تفارغي) مع نشاط قوي مضاد للليف قبل السريري وارتباطات PK/PD جيدة في المرحلة الأولى من التجارب السريرية. توفر مجموعة البيانات هذه أساسًا منطقيًا للجرعة للمرحلة الثانية من التطوير السريري لـ cudetaxestat في IPF مع أو بدون SOC.