آلية عملية موت الخلايا المبرمج

يمكن تقسيم عملية موت الخلايا المبرمج تقريبًا إلى المراحل التالية:

استقبال إشارة موت الخلايا المبرمج ← التفاعل بين الجزيئات المنظمة لموت الخلايا المبرمج ← تنشيط الإنزيم المحلل للبروتين (Caspase) ← الدخول في عملية تفاعل مستمرة

مرحلة البدء

بدء الاستماتة هو فتح أو إغلاق سلسلة من مفاتيح التحكم في الخلية بعد أن تشعر الخلية بحافز الإشارة المقابل. تبدأ العوامل الخارجية المختلفة في موت الخلايا المبرمج بطرق مختلفة ، مما يؤدي إلى نقل إشارة مختلف. من الناحية الموضوعية ، لا يزال فهم نظام إرسال الإشارات في عملية موت الخلايا المبرمج غير مكتمل. المسارات الأكثر وضوحًا هي:

1) مسار المستقبل الغشائي لموت الخلايا المبرمج: العوامل الخارجية المختلفة هي البادئين لموت الخلايا المبرمج. يمكنهم نقل إشارات موت الخلايا المبرمج من خلال أنظمة نقل الإشارة المختلفة والتسبب في موت الخلايا المبرمج. لنأخذ Fas FasL كمثال:

Fas هو بروتين عبر الغشاء ، ينتمي إلى عائلة مستقبلات عامل نخر الورم. يمكن أن يبدأ نقل إشارة موت الخلايا المبرمج ويسبب موت الخلايا المبرمج عن طريق الارتباط بـ FasL. يتضمن تنشيطه سلسلة من الخطوات: أولاً ، يحفز الترابط على تقليم المستقبلات ، ثم يشكل مركبًا يحفز موت الخلايا المبرمج على غشاء الخلية ، والذي يتضمن البروتين المرتبط بـ FADD مع مجال الموت. Fas ، المعروف أيضًا باسم CD95 ، هو جزيء مستقبلات يتكون من 325 حمض أميني. بمجرد أن يرتبط Fas بـ ligand FasL ، يمكنه بدء نقل إشارة مميتة من خلال جزيئات Fas ، مما يؤدي في النهاية إلى سلسلة من التغييرات المميزة في الخلايا وموت الخلية. كجزيء مستقبل معبر عنه عالميًا ، يمكن أن يظهر Fas على سطح العديد من أنواع الخلايا ، لكن التعبير عن FasL له خصائصه الخاصة. عادة ما يظهر فقط في الخلايا التائية النشطة والخلايا القاتلة الطبيعية. لذلك ، يمكن للخلايا المناعية القاتلة المنشطة أن تقتل الخلايا المستهدفة بشكل أكثر فاعلية من خلال موت الخلايا المبرمج. يحتوي الجزء داخل الخلايا من جزيء Fas على مجال موت خاص (DD). بعد الجمع بين ثلاثي Fas و FasL ، يتم تجميع مجالات الموت لجزيئات Fas الثلاثة ، مما يؤدي إلى جذب بروتين آخر FADD بنفس مجال الموت في السيتوبلازم. FADD هو اتصال في نسخ إشارة الموت ، والذي يتكون من جزأين: الطرف C (مجال DD) والطرف N (DED). مجال DD مسؤول عن الارتباط بمجال DD على الجزء داخل الخلايا من جزيء Fas. يقوم البروتين بعد ذلك بتوصيل مكون آخر لاحق بـ DED مع DED ، مما يتسبب في ربط DED للجزء N على الفور مع الكاسباس 8 الزيموجين غير النشط ، مما يؤدي إلى بلمرة جزيئات كاسباس 8 المتعددة. يتم بعد ذلك تحويل جزيء كاسباس 8 من زيموجين أحادي السلسلة إلى بروتين نشط مزدوج السلسلة ، مما يتسبب في تفاعل متسلسل لاحق ، وهو الكاسبيز ، ويتم تنشيط الأخير باعتباره زيموجين ، مما يتسبب في التفاعل التعاقبي التالي. يحدث موت الخلايا المبرمج. لذلك ، فإن مسار موت الخلايا المبرمج الناجم عن TNF مشابه لذلك

2) المسارات البيوكيميائية لإطلاق السيتوكروم C وتفعيل Caspases

الميتوكوندريا هي مركز التحكم في أنشطة حياة الخلية. فهي ليست فقط مركز السلسلة التنفسية للخلية والفسفرة التأكسدية ، ولكنها أيضًا مركز تنظيم موت الخلايا المبرمج. أظهرت النتائج أن إطلاق السيتوكروم سي من الميتوكوندريا كان الخطوة الرئيسية للاستماتة. يمكن أن يتحد السيتوكروم C المنطلق في السيتوبلازم مع العامل 1 المرتبط بالاستماتة (Apaf -1) في وجود dATP لتكوين بوليمر ، وتعزيز الكاسبيز -9 ليتحد معه لتكوين أجسام أبوطوزية. يتم تنشيط Caspase -9 ، ويمكن لـ caspase المنشط -9 تنشيط caspases الأخرى ، مثل caspase -3 ، للحث على موت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، تطلق الميتوكوندريا أيضًا عوامل تحفز موت الخلايا المبرمج ، مثل AIF ، والتي تشارك في تنشيط الكاسبيز. يمكن ملاحظة أن المكونات ذات الصلة للأجسام الأبوطوزية موجودة في أجزاء مختلفة من الخلايا الطبيعية. يمكن لعوامل تعزيز موت الخلايا المبرمج أن تحفز إطلاق السيتوكروم C وتشكيل أجسام موت الخلايا المبرمج. من الواضح أن تنظيم إطلاق السيتوكروم C من الميتوكوندريا هو قضية رئيسية في دراسة الآلية الجزيئية لموت الخلايا المبرمج. تنشط معظم عوامل تحفيز موت الخلايا المبرمج مسار موت الخلايا المبرمج من خلال الميتوكوندريا. يُعتقد أن السيتوكروم C يتم إطلاقه أيضًا من الميتوكوندريا من خلال موت الخلايا المبرمج بوساطة مستقبلات. على سبيل المثال ، في الخلايا التي تستجيب لـ Fas ، تحتوي الخلية من النوع 1 (النوع 1) على ما يكفي من كاسباس 8 ، والذي يمكن تنشيطه بواسطة مستقبلات الموت لإحداث موت الخلايا المبرمج. إن الإفراط في التعبير عن Bcl -2 في هذه الخلايا لا يمنع موت الخلايا المبرمج المستحث بـ Fas. في نوع آخر من الخلايا (النوع 2 2) ، مثل خلايا الكبد ، لا يمكن أن يصل تنشيط كاسباس 8 بوساطة مستقبل Fas إلى مستوى عالٍ جدًا. لذلك ، يجب تضخيم إشارة موت الخلايا المبرمج في مثل هذه الخلايا عن طريق مسار الميتوكوندريا المبرمج ، و Bid ، وهو بروتين من عائلة Bcl -2 يحتوي على مجال BH3 فقط ، هو المرسل الذي ينقل الإشارة الأبوطوزية من إنزيم انحلال المثانة 8 إلى الميتوكوندريا .